Journal of Neuroscience丨中科院深圳先進(jìn)院陳宇/陳岳文團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)皮層發(fā)育過(guò)程中調(diào)控神經(jīng)元遷移的關(guān)鍵分子機(jī)理
大腦皮層發(fā)育異常往往會(huì)導(dǎo)致包括癲癇、小頭畸形、智力障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良等神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的發(fā)生。其中,約有50%~80%的兒童期難治性癲癇是由于局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良所致。在大腦皮層發(fā)育過(guò)程中,神經(jīng)元沿著輻射狀膠質(zhì)細(xì)胞遷移到皮層特定區(qū)域,并與其他神經(jīng)細(xì)胞建立突觸聯(lián)系,構(gòu)成有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)過(guò)程中,神經(jīng)元需要根據(jù)細(xì)胞內(nèi)、外信號(hào)來(lái)調(diào)整自身的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu),實(shí)現(xiàn)從多極形態(tài)到雙極的形態(tài)轉(zhuǎn)化,才能夠獲得沿著輻射狀膠質(zhì)細(xì)胞向皮層外側(cè)進(jìn)行遷移的能力。然而,一些關(guān)鍵細(xì)胞骨架調(diào)控蛋白如何精細(xì)定位于神經(jīng)細(xì)胞的特定位置,從而決定神經(jīng)元極性,確保神經(jīng)元能夠順利完成神經(jīng)遷移,目前尚不完全清楚。
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中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院陳宇/陳岳文課題組于2022年12月6日在Journal of Neuroscience上在線發(fā)表了題為“Coronin 2B regulates neuronal migration via Rac1-dependent multipolar–bipolar transition”的研究論文,報(bào)道了一種高度表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中的F-actin細(xì)胞骨架調(diào)控蛋白coronin 2B調(diào)控皮層發(fā)育過(guò)程中的神經(jīng)元遷移過(guò)程。該團(tuán)隊(duì)與其他課題組的前期研究提示,coronin家族基因變異與癲癇、發(fā)育遲緩等神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病有關(guān)。研究人員采用子宮內(nèi)胚胎電轉(zhuǎn)染技術(shù)(in utero electroporation)敲減小鼠胚胎期皮層中的coronin 2B,會(huì)造成皮層神經(jīng)元的遷移障礙。而在出生之后,缺少coronin 2B的神經(jīng)元仍然大量滯留于皮層的腦室區(qū)(Ventricular zone, VZ)和中間區(qū)(Intermediate zone, IZ),表明coronin 2B是皮層神經(jīng)元完成細(xì)胞遷移所必需的。
研究人員在coronin 2B敲減的皮層中觀察到大量的神經(jīng)元異位堆積,而這些異常的神經(jīng)元有可能會(huì)導(dǎo)致皮層結(jié)構(gòu)與功能紊亂,進(jìn)而產(chǎn)生皮質(zhì)發(fā)育不良的表現(xiàn),如癲癇等。因此,研究人員對(duì)coronin 2B敲減小鼠進(jìn)行藥物戊烯四唑(Pentylenetetrazol,PTZ)誘導(dǎo)癲癇,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,coronin 2B敲減小鼠只需要用更低劑量的PTZ以及在更短的時(shí)間內(nèi),便能產(chǎn)生明顯的癲癇表現(xiàn)。同時(shí),敲減coronin 2B的皮層區(qū)域出現(xiàn)了大量高度活化的神經(jīng)元(c-Fos陽(yáng)性細(xì)胞增多)。這些異?;罨纳窠?jīng)元的過(guò)度放電是引發(fā)癲癇潛在原因。
隨后,研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析coronin 2B缺陷導(dǎo)致皮層神經(jīng)元遷移障礙的分子機(jī)理,發(fā)現(xiàn)在皮層發(fā)育過(guò)程中,敲減coronin 2B會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元無(wú)法完成從多極性到雙極性的轉(zhuǎn)化。而這種極性轉(zhuǎn)換失敗是由于在coronin 2B缺陷的細(xì)胞中,一些關(guān)鍵極性調(diào)控蛋白(Rac1)無(wú)法正確定位到神經(jīng)細(xì)胞上特定的位置所致。
綜上,本項(xiàng)研究揭示在皮層發(fā)育過(guò)程中,細(xì)胞骨架調(diào)控蛋白coronin 2B通過(guò)改變活性Rac1的信號(hào)分布來(lái)調(diào)控神經(jīng)元的多極到雙極轉(zhuǎn)換,進(jìn)而參與遷移過(guò)程。coronin 2B敲減的小鼠皮層內(nèi)出現(xiàn)大量高度活躍神經(jīng)元,且更容易被藥物誘導(dǎo)出癲癇表型,提示coronin 2B是一種調(diào)控大腦皮層發(fā)育的關(guān)鍵分子。目前,研究團(tuán)隊(duì)正與深圳市兒童醫(yī)院、深圳大學(xué)總醫(yī)院、湖南省婦幼保健院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)等醫(yī)院與科研院所合作,開(kāi)展神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病致病基因篩查與功能研究,通過(guò)對(duì)臨床病例中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵基因與相關(guān)突變的功能研究來(lái)解析包括小頭畸形、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、癲癇等神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的病變機(jī)制,為發(fā)育障礙性腦疾病的治療提供新的思路和手段。最后,感謝科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃等研究計(jì)劃對(duì)本項(xiàng)研究的資助。
圖1. 敲減coronin 2B導(dǎo)致小鼠皮層神經(jīng)元遷移障礙
圖2. Coronin 2B敲減的小鼠更易于被藥物PTZ誘導(dǎo)出癲癇表現(xiàn)
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