J. Am. Chem. Soc. | 基于雙功能化合物的新型整合素促進(jìn)的蛋白質(zhì)靶向降解策略
近日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所房麗晶研究員、陳亮副研究員以及李紅昌研究員團(tuán)隊合作,在新型蛋白質(zhì)靶向降解策略研發(fā)中取得進(jìn)展,相關(guān)成果以“Bifunctional Compounds as Molecular Degraders for Integrin-Facilitated Targeted Protein Degradation”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society期刊上 (J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI:10.1021/jacs.2c08367),該論文第一作者為深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究生鄭紀(jì)維、何婉怡和李晶。
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原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c08367
大多數(shù)疾病的產(chǎn)生和發(fā)展都與特定蛋白的表達(dá)或活性異常有關(guān)。靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)(TPD)能夠特異性地識別靶蛋白,并利用細(xì)胞內(nèi)固有的蛋白質(zhì)降解途徑降解靶蛋白,是調(diào)控蛋白水平最直接和有效的方式之一,在克服藥物耐藥性、降解不可成藥靶點等方面具有巨大的優(yōu)勢。近年來,基于泛素-蛋白酶體途徑和溶酶體途徑的TPD技術(shù)發(fā)展迅速,目前已經(jīng)成為繼蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體之后藥物研發(fā)領(lǐng)域的新熱點。
細(xì)胞外和細(xì)胞膜相關(guān)蛋白占據(jù)了所有基因編碼蛋白質(zhì)的40%左右,其中部分蛋白是導(dǎo)致癌癥、衰老、代謝、免疫等多種疾病的關(guān)鍵因素,是一類重要的藥物作用靶點。為了實現(xiàn)此類蛋白的靶向降解,該論文研究團(tuán)隊發(fā)展了一種新型整合素促進(jìn)的溶酶體降解(IFLD)策略。將靶蛋白結(jié)合配體與整合素識別配體相偶聯(lián),所得到的雙功能化合物能夠以整合素和溶酶體依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞外或細(xì)胞膜蛋白的內(nèi)吞和降解。整合素是細(xì)胞表面表達(dá)的細(xì)胞粘附受體,在細(xì)胞-基質(zhì)相互作用中發(fā)揮重要作用。由于整合素αvβ3通常在腫瘤中過表達(dá),因此該IFLD策略在降解腫瘤相關(guān)蛋白方面極具價值。應(yīng)用這一策略,該團(tuán)隊設(shè)計、合成了靶向免疫檢查點PD-L1的雙功能化合物BMS-L1-RGD,并證實該化合物在細(xì)胞和整體動物水平均能夠有效的降解靶標(biāo)蛋白PD-L1,且具有顯著的體內(nèi)抗腫瘤效果。
基于IFLD策略的細(xì)胞外或細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)示意圖
與基于抗體、納米抗體和核酸適配體的胞外蛋白降解技術(shù)相比,雙功能分子作為蛋白質(zhì)降解劑具有體積小、無免疫原性以及可控的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)特性等優(yōu)點。同時,眾多蛋白質(zhì)小分子抑制劑的存在也為IFLD分子降解劑的設(shè)計提供了便利。因此,作為一種新型的TPD平臺技術(shù),IFLD策略為調(diào)節(jié)分泌蛋白和膜相關(guān)蛋白提供了新思路和新方法,在化學(xué)生物學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
該工作獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金以及深圳市科創(chuàng)委基金項目的支持。
課題組長期招聘具有有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等相關(guān)研究背景的博士后和科研助理。有意申請者請將個人簡歷以郵件方式發(fā)送至lj.fang@siat.ac.cn或liang.chen@siat.ac.cn。
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