cancers | 克服細(xì)胞治療脫靶、瘤外毒性,識(shí)別更加安全高效的腫瘤表面抗原
近日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所李漢杰課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊cancers上發(fā)表了題為《Pan-Cancer Analysis Identifies Tumor Cell Surface Targets for CAR-T Cell Therapies and Antibody Drug Conjugates》的研究成果。
該研究針對(duì)臨床嵌合抗原受體治療(CAR Therapy)過(guò)程中容易出現(xiàn)的脫靶(off target)效應(yīng),瘤外毒性(off-tumor toxicity)等副作用[1],在設(shè)計(jì)課題思路時(shí)巧妙地排除了潛在的干擾。并構(gòu)建雙抗原對(duì)(Antigen pairs),通過(guò)分析抗原對(duì)的表達(dá)水平,對(duì)腫瘤預(yù)后的影響;并在蛋白水平上進(jìn)行了驗(yàn)證,證實(shí)了目標(biāo)膜蛋白具有良好的成靶效應(yīng),這也為未來(lái)研究人員開(kāi)發(fā)雙特異性抗體(Bispecific Antibody),抗體偶聯(lián)藥物(Antibody Drug Conjugates,ADC),多種嵌合抗原受體療法(包括CAR-T,CAR-NK)等治療手段提供了目標(biāo)受體。

文章上線截圖
事實(shí)上,目前細(xì)胞治療的手段只在少部分血液腫瘤中有較好的療效,主要是由于實(shí)體瘤結(jié)構(gòu)致密,血液中回輸?shù)那逗峡乖荏w的免疫細(xì)胞(主要有CAR-T, CAR-NK等)很難與腫瘤細(xì)胞充分接觸,從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。另一方面,由于現(xiàn)行的治療手段大多是單一靶標(biāo),因此在治療時(shí)往往會(huì)出現(xiàn)殺傷效率低,易脫靶的現(xiàn)象。另外,大量研究和臨床治療選擇的靶點(diǎn)雖然在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)較高,但其在某些免疫細(xì)胞中的表達(dá)也很高,這就會(huì)造成治療過(guò)程中,攻擊患者的免疫系統(tǒng),造成更嚴(yán)重的后果[2, 3]。基于以上現(xiàn)狀,研究團(tuán)隊(duì)試圖通過(guò)公共數(shù)據(jù)的分析和一系列條件篩選,獲取一批能夠克服以上缺點(diǎn)的候選靶點(diǎn)。
該成果中,研究人員首先獲取了TCGA的33種癌癥的數(shù)據(jù)信息,通過(guò)篩選留下了部分癌種,進(jìn)一步從數(shù)據(jù)庫(kù)中鎖定了定位于胞膜上的蛋白質(zhì),通過(guò)剔除潛在的免疫細(xì)胞的marker,初步獲得了用于進(jìn)一步研究的候選基因。接下來(lái),通過(guò)進(jìn)一步表達(dá)分析,功能分析,預(yù)后影響,構(gòu)建基因?qū)ΣⅡ?yàn)證,最終得到了371個(gè)符合預(yù)期的膜蛋白。理論上,研究中的每種癌癥的候選膜蛋白的兩兩組合用于治療可以達(dá)到更好的效果和更低的毒副作用。為了進(jìn)一步佐證結(jié)果,研究團(tuán)隊(duì)在蛋白質(zhì)層面進(jìn)行了表達(dá)水平的驗(yàn)證,也展示了不同腫瘤患者可選擇的個(gè)性化治療組合。

圖 | 核心工作流程說(shuō)明
綜上,研究團(tuán)隊(duì)揭示了一些潛在的腫瘤特異性表面蛋白,可用于合理設(shè)計(jì)基于TSA(Tumor Surface Antigen)的免疫療法。這些發(fā)現(xiàn)可能為在前臨床動(dòng)物研究和臨床實(shí)踐中利用腫瘤特異性表面蛋白作為多靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)建新型CAR-T細(xì)胞和ADC鋪平了道路。
中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成所李漢杰研究員為本文主要通訊作者,中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生李心慧、南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生周建及深圳大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生張衛(wèi)文為文章并列第一作者。東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院尤文化博士,深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成所王俊博士,青島濱海學(xué)院醫(yī)學(xué)院周林林同學(xué),深圳市第三人民醫(yī)院劉磊教授等對(duì)論文的理論和思路設(shè)計(jì)做出了重要貢獻(xiàn)。
該研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等多個(gè)項(xiàng)目的支持。
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